유전자 검사 결과 '원인불명'이 나왔다면? 꼭 알아야 할 6가지 (2026년 최신)

"검사 결과, 명확한 원인을 찾지 못했습니다."
오랜 시간 여러 검사를 거쳐 유전자 검사까지 받은 분들에게 이 한 문장은 허탈함을 넘어 막막함으로 다가옵니다. 특히 아이의 발달 지연이나 희귀 증상의 원인을 찾기 위해 검사를 받은 부모님이라면, "그럼 대체 뭐가 문제인 건가요?"라는 질문이 자연스럽게 따라옵니다.

여기서 한 가지 짚고 넘어갈 부분이 있습니다. '원인불명'이라는 말은 사실 하나의 결과가 아니라, 서로 성격이 전혀 다른 여러 상황을 뭉뚱그려 부르는 표현이라는 점입니다. 게다가 결과지에는 "미상 변이(VUS)", "양성(Benign)" 같은 전문 용어와 "음성", "판정불가" 같은 보고서 용어가 섞여 등장하는데, 이 둘은 사실 서로 다른 층위의 개념입니다. 이 둘을 혼동하면 "변이가 없다"는 말과 "무해한 변이만 있다"는 말을 같은 뜻으로 오해하기 쉽습니다.

이 글은 상담 현장에서 실제로 반복해서 받는 질문들을 바탕으로, '원인불명' 결과를 받았을 때 결과지를 어떻게 읽고, 무엇을 확인하고, 어떤 절차를 밟을 수 있는지를 정리했습니다. 확실한 의학적 사실과, 아직 근거가 충분하지 않거나 상황에 따라 달라질 수 있는 내용을 구분해서 표시했습니다.

 

'원인불명'이라는 말 안에 숨어 있는 세 가지 다른 결과

유전자 검사 보고서에는 보통 '음성(negative)', '미상 변이 발견(variant of uncertain significance, VUS)', '판정 불가(inconclusive/indeterminate)' 같은 표현이 등장합니다. 미국국립보건원 산하 MedlinePlus는 이 세 가지를 다음과 같이 구분합니다.

결과 유형	의미	흔한 오해
음성(Negative)	증상을 설명할 만한 원인 변이를 찾지 못함	"유전자에 아무 이상이 없으니 유전 질환이 아니다" → 검사 범위 밖의 원인일 수 있어 틀린 해석
미상 변이 (VUS)	남들과 다른 유전자 변화는 찾았지만, 그것이 병을 일으키는지 판단할 근거가 아직 부족함	"변이가 있으니 이게 원인이다" → VUS는 진단이 아니며 병의 원인으로 단정할 수 없음
판정 불가 (Inconclusive)	검체 문제, 검사 범위의 기술적 한계 등으로 결론 자체를 내리기 어려움	"검사가 잘못됐다" → 대부분 검사 오류가 아니라 현재 기술·지식의 한계 문제

메이요클리닉 환자 교육 자료는 판정 불가 결과에 대해, 이 결과만으로는 진단을 확정하거나 배제할 수 없다고 설명합니다. 즉 세 유형 모두 "질병이 없다"는 확답도, "이것이 원인이다"라는 확답도 아니라는 공통점이 있습니다.

 

'음성'에도 두 종류가 있습니다.

같은 "음성"이라도 검사를 왜 받았는지에 따라 의미가 완전히 달라집니다.

- 참음성(true negative): 가족 중 이미 확진된 사람이 가진 "그 특정 변이"가 있는지만 확인하는 검사(예: 어머니가 BRCA1의 특정 변이 보인자로 확진된 상태에서 딸이 같은 자리를 검사)에서, 그 변이가 없는 것으로 나온 경우입니다. 이때는 그 변이를 물려받지 않았다는 뜻이며, 위험도가 일반 인구 수준으로 낮아졌다고 해석할 수 있는 안심할 수 있는 결과입니다.

- 비정보성 음성(uninformative negative): 원인 유전자를 아직 모르는 상태에서, 여러 유전자를 폭넓게 훑는 탐색적 검사(유전자 패널, 엑솜 시퀀싱 등)를 했는데 보고할 만한 변이를 찾지 못한 경우입니다. 검사한 범위 안에서는 못 찾았다는 뜻일 뿐, 원인 자체를 배제하지 못합니다.

이 글에서 다루는 '원인불명'의 음성은 대부분 비정보성 음성에 해당합니다. 증상이나 발달 지연의 원인을 찾기 위한 탐색적 검사가 이 글의 전제이기 때문입니다. 반대로 가족 내 이미 알려진 변이를 확인하는 검사라면, 음성은 원인불명이 아니라 실질적으로 안심할 수 있는 결과입니다.

 

 

ACMG 변이 분류와 '원인불명'은 서로 다른 층위의 개념입니다.

결과지를 읽을 때 가장 헷갈리는 지점이 바로 여기입니다. ACMG 변이 분류 체계와 임상 결과 판정(원인불명/음성/VUS/판정불가)은 언뜻 비슷해 보이지만, 사실 서로 다른 질문에 답하는 서로 다른 두 개의 틀입니다.

 

ACMG 5단계는 "발견된 변이 하나"를 판정하는 기준입니다.

미국임상유전학회(ACMG)와 분자병리학회(AMP)가 2015년 공동으로 발표한 가이드라인은, 멘델 유전 질환을 일으키는 유전자에서 확인된(identified) 변이를 다섯 범주로 나누는 방법을 제시합니다.

병원성(Pathogenic) → 병원성 가능성 높음(Likely Pathogenic) → 미상 변이(VUS) → 양성 가능성 높음(Likely Benign) → 양성(Benign)

이 5단계는 일단 변이가 하나 발견되고 난 뒤, 그 변이를 어떻게 판정할지에 대한 기준입니다. "변이가 아예 발견되지 않았을 때 어떻게 해석할지"는 이 체계가 다루는 범위 밖입니다.

 

 

 

'원인불명'은 "증상을 설명하는가"를 판정하는 임상 결과입니다.

반면 '원인불명'(음성/VUS/판정불가)은 검사 전체를 통해 환자의 증상을 설명할 변이를 찾았는가에 대한 결론입니다. 임상 현장에서는 병원성·병원성 가능 변이만 담당 의료진과 환자에게 보고하는 것이 일반적인 관행이며, 양성·양성 가능 변이는 대개 보고서에 아예 나타나지 않습니다. 즉 환자가 받아보는 결과지의 "음성"에는 다음 두 가지 서로 다른 상황이 구분 없이 섞여 있을 수 있습니다.

 

실제로 일어난 일	ACMG 5단계 적용 여부	"정상"으로 볼 수 있나
변이가 발견됐고, 근거를 종합했을 때 양성(Benign)/양성 가능(Likely Benign)으로 분류됨	적용됨 - 이 판정 자체가 ACMG 체계의 역할	예 - 실질적으로 정상과 같은 의미
애초에 병원성으로 의심할 만한 변이 자체가 발견되지 않음	적용되지 않음 - 분류할 대상이 없음	상황에 따라 다름 - 검사 범위·기술의 한계가 남아 있음

정리하면 원인불명의 '음성'은 ACMG의 'Benign'과 같지 않습니다. "음성"이 뜻하는 건 정확히는 "검사한 범위 안에서 증상을 설명해줄 만한 병원성·병원성 가능 변이(혹은 판정이 필요한 후보)를 찾지 못했다"는 것이지, "모든 변이를 확인해봤더니 무해했다"는 뜻이 아닙니다. 사실 모든 사람의 유전체에는 이미 양성으로 분류된 변이가 무수히 존재하지만, 이런 변이는 병을 일으키지 않는다고 판단되었기 때문에 애초에 보고서에 언급조차 되지 않습니다.
               

 

왜 이렇게 흔할까요? - 숫자로 보는 유전자 검사의 현실

'원인불명' 결과를 받으면 마치 내 검사만 잘못된 것 같은 기분이 들 수 있지만, 실제로는 매우 흔한 결과입니다.

- 엑솜 시퀀싱(exome sequencing, 단백질을 만드는 유전자 부위만 읽는 검사)의 진단율은 연구마다 다르지만 대체로 25~58% 범위로 보고되며, 이는 뒤집어 말하면 상당수의 검사가 첫 시도에서 명확한 답을 주지 못한다는 뜻입니다. 발달지연·지적장애를 대상으로 한 연구에서는 진단율이 30~50% 수준으로 보고됩니다.

- 유전성 암 관련 유전자 패널 검사에서는 검사받은 사람의 상당수가 VUS를 하나 이상 받는 것으로 보고되고 있습니다. VUS는 특정 질환에서 드문 결과가 아니라, 오히려 자주 마주치는 결과 중 하나입니다.

- 원인유전자 발견 속도 자체도 빠르게 변하고 있습니다. 매년 새로운 질병-유전자 연관성이 다수 보고되고 있어, 오늘 '원인불명'이었던 변이가 1~2년 뒤 논문이 쌓이면서 재분류되는 사례가 계속 나오고 있습니다.

왜 이런 일이 반복될까요? 크게 세 가지 이유가 있습니다.

① 지식의 한계. 사람의 유전자와 질병의 연관성은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 특정 변이가 실제로 병을 일으키는지 확인하려면 같은 변이를 가진 다른 환자들의 사례, 동물·세포 실험, 가족 내 분리 양상 등 여러 증거가 쌓여야 하는데, 희귀한 변이일수록 이런 증거가 모이기까지 시간이 걸립니다.

② 검사 범위의 한계. 엑솜 시퀀싱은 유전자 전체가 아니라 단백질을 만드는 부위(엑손) 중심으로 읽습니다. 조절 부위, 반복서열, 큰 구조 변이(결실·중복) 등은 놓칠 수 있습니다. 전장유전체 시퀀싱(WGS)이나 특수 검사가 추가로 필요한 경우가 있습니다.

③ 참조 데이터베이스의 편향. 변이가 얼마나 흔한지 판단하는 인구집단 데이터베이스(예: gnomAD)는 유럽계 인구 데이터가 상대적으로 많이 축적되어 있습니다. 이 때문에 비유럽계, 특히 동아시아를 포함한 특정 인구집단에서는 "이 변이가 정상적으로 흔한 변이인지, 희귀해서 의심스러운 변이인지" 판단할 비교 데이터 자체가 부족해 VUS로 분류되는 비율이 상대적으로 높아질 수 있습니다. (참고: 이는 유전체 연구 전반에서 지적되는 구조적 한계이며, 특정 병원이나 검사기관의 잘못이 아닙니다.)

 

 

VUS(미상 변이) 결과를 받았다면, 이것만은 지켜주세요.

미국유전학회 변이 판독 태스크포스는 명확히 밝히고 있습니다. "미상 변이는 임상적 의사결정에 사용해서는 안 되며, 병원성 또는 양성으로 분류를 확정하기 위한 추가 노력이 이루어져야 한다"는 것이 국제적으로 합의된 원칙입니다.

 

이 원칙이 실제로 의미하는 바는 다음과 같습니다.

- VUS만으로 예방적 수술, 약물 조정, 시험관 시술 방식 변경 같은 중대한 의료 결정을 내리지 않습니다. 담당 의료진과 상담 없이 인터넷 정보만으로 판단하는 것은 특히 위험합니다.

- VUS를 이유로 형제자매·자녀에게 확대 검사를 서두르는 것도 신중해야 합니다. 아직 병의 원인인지조차 불확실한 변이를 가족 전체에게 확산 검사하면, 오히려 불필요한 불안만 키울 수 있습니다. (단, 가족 내 분리 검사는 예외입니다. 뒤에서 다시 설명합니다.)

- "음성이니 유전 질환이 아니다"라고 단정하지 않습니다. 앞서 설명한 것처럼, 비정보성 음성은 검사 범위 밖의 원인, 아직 알려지지 않은 새로운 유전자, 검사 기법상 놓친 변이 등 여러 가능성을 남겨둡니다.

 

임상 유전학 전문지에 실린 연구에서도, VUS 분류 중에는 향후 병원성으로 재분류될 가능성이 상대적으로 높은 변이와 낮은 변이가 섞여 있으며, 이를 세분화해 안내하는 것이 실무적으로 검토되고 있다고 보고합니다. 다만 이 세분화는 아직 검사기관마다 적용 방식이 다르므로, 담당 의료진에게 "제 VUS는 어느 쪽에 더 가까운가요?"라고 직접 물어보는 것이 가장 정확합니다.

 

 

지금 당장 할 수 있는 다음 단계

'원인불명' 결과가 최종 결론이 아니라는 사실이 중요합니다. 실제로 할 수 있는 실질적인 조치들이 있습니다.

 

① 결과지의 정확한 표현을 다시 확인하세요.

담당 의료진이나 유전상담사에게 "이게 참음성인가요, 비정보성 음성인가요, VUS인가요, 판정 불가인가요?"를 명확히 물어보세요. 같은 '음성'이라도 검사 목적(가족성 변이 확인 vs 탐색적 진단)에 따라 이후 방향이 달라지기 때문에, 이 확인이 가장 먼저입니다.

 

② 재분석(Reanalysis)을 신청하세요.

이미 시행한 검사의 원본 데이터를 시간이 지난 뒤 다시 분석하는 것을 재분석이라고 합니다. 3년 추적 연구에서는 처음 41%였던 진단율이 재분석을 통해 최소 53%까지 올라간 사례가 보고되었으며, 여러 연구를 종합하면 재분석으로 추가 진단되는 비율은 대략 5~22% 수준으로 보고됩니다. 재분석으로 새 진단이 나오는 주된 이유는 그사이 새로운 질병-유전자 연관성이 논문으로 보고되었거나, 분석 소프트웨어와 데이터베이스가 개선되었기 때문입니다.

미국임상유전학회는 대략 1~2년 주기의 재분석을 권고 방향으로 제시하고 있습니다(질환군에 따라 권고 주기는 다를 수 있습니다). 검사기관에 따라 능동적으로 재분석을 제공하는 곳도 있고, 환자나 의료진이 직접 요청해야 하는 곳도 있으므로, 검사를 의뢰한 기관에 재분석 정책을 문의해보는 것이 좋습니다.

③ 가족 구성원의 검사(트리오·분리 검사)를 고려하세요.

환자 한 사람만 검사하는 것보다, 부모를 포함한 트리오(trio) 검사가 변이 해석의 정확도를 높이는 경우가 많습니다. 부모에게는 없고 환자에게만 새로 생긴 변이(de novo 변이)인지, 아니면 부모로부터 물려받았지만 증상이 없는 흔한 변이인지를 구분할 수 있기 때문입니다. 서울대학교병원 희귀질환센터도 트리오 검사가 개별 환자만 분석했을 때보다 진단 정확도를 높이는 방법이라고 안내하고 있습니다.

이미 가족 중 확진된 환자가 있다면, 다른 가족 구성원에서 같은 변이가 질병과 함께 나타나는지 확인하는 분리 검사(segregation study)도 VUS를 재분류하는 데 중요한 근거가 됩니다. 이는 앞서 설명한 "참음성"을 만들어내는 것과 같은 원리로, 가족 내 비교 데이터가 쌓일수록 판정의 확신도가 올라갑니다.

 

④ 국내 미진단질환 지원 프로그램을 알아보세요.

한국에는 여러 검사와 임상 정보로도 원인이나 질환명을 알 수 없는 경우를 위한 공적 지원 체계가 있습니다. 보건복지부와 질병관리청은 서울대학교병원과 함께 '희귀질환 진단지원사업'을 운영하고 있으며, 이 중 '미진단질환 프로그램'은 추가 검사와 가족 트리오 검사 등을 통해 원인을 규명하고, 그래도 밝혀지지 않는 경우 임상·유전체 데이터를 축적해 향후 연구로 이어가는 절차를 안내합니다. 전국 11곳의 희귀질환 권역별 거점센터나 지역 병원 의료진을 통해 서울대병원 희귀질환센터로 의뢰하는 경로가 마련되어 있습니다(다만 의뢰한다고 100% 등록이 보장되는 것은 아니며, 전문가 회의를 거쳐 결정됩니다).

 

⑤  원본 데이터를 보관해두세요

시퀀싱 원본 데이터(BAM, VCF, CRAM 등)를 검사기관에 보관 요청하거나 사본을 받아두면, 다른 병원이나 향후 재분석 시 처음부터 다시 검사받지 않고 기존 데이터를 활용할 수 있습니다. 보관 방식과 기간은 기관마다 다르므로 미리 확인해두는 것이 좋습니다.

 

함께 살표봐야 할 것들

'원인불명' 결과는 정보의 문제만이 아니라 정서적인 문제이기도 합니다. 소아 희귀질환 자녀를 둔 부모를 대상으로 한 연구들은, 확진을 받지 못한 채로 이어지는 '진단 여정(diagnostic odyssey)'이 오랜 기간의 불안, 죄책감, 지치는 감정을 동반한다고 보고합니다. 흥미롭게도, 확진 진단을 받은 뒤에도 치료법이 없거나 예후가 불확실한 경우 부담이 완전히 사라지지는 않는다는 연구 결과도 있어, "진단명이 곧 모든 것을 해결해준다"는 기대와 실제 경험 사이에는 차이가 있을 수 있습니다.

성인 미진단 환자를 대상으로 한 한 질적 연구는, 검사 결과가 음성이든 VUS든 결과 유형과 무관하게 많은 환자가 "언젠가 기술이 발전하면 답을 찾을 수 있을 것"이라는 희망을 유지하며 불확실함에 대처한다고 보고했습니다. 유전 상담에서는 이런 정서를 억지로 긍정적으로 바꾸려 하기보다, 불확실함 자체를 인정하면서 현실적으로 밟을 수 있는 다음 단계(재분석 신청 시기, 등록 가능한 프로그램 등)를 함께 정리해나가는 방식을 취합니다.

이 시기에는 "결과가 왜 이렇게 나왔는지"를 완벽히 이해하는 것보다, "다음에 무엇을 할 수 있는지"를 구체적인 일정(예: 재분석 신청 시점을 달력에 표시)으로 남겨두는 것이 막막함을 견디는 데 실질적으로 도움이 될 수 있습니다. 다만 이는 상담 실무 경험에 기반한 일반적 제안이며, 모든 상황에 똑같이 적용되지는 않습니다.

 

 

 

 

핵심 요약 (Key Takeaways)

- '원인불명'은 하나의 결과가 아니라 음성, VUS, 판정 불가라는 서로 다른 세 가지 상황을 아우르는 표현입니다.
- ACMG 5단계 분류(병원성-병원성 가능-미상 변이-양성 가능-양성)는 "발견된 변이 하나"를 판정하는 기준이고, '원인불명'은 "증상을 설명하는 변이를 찾았는가"에 대한 임상 결과 판정입니다. 이 둘은 서로 다른 층위입니다.
- 원인불명의 '음성'은 ACMG의 'Benign'과 다릅니다. 대부분의 '음성'은 애초에 병원성 계열 변이 자체를 찾지 못한 '비정보성 음성'이며, 가족 내 이미 알려진 변이를 확인하는 검사에서의 '참음성'과는 확신의 정도가 다릅니다.
- 엑솜 시퀀싱의 진단율은 연구마다 25~58% 수준으로 보고되며, 상당수가 첫 검사에서 답을 얻지 못하는 것이 이례적인 일이 아닙니다.
- 재분석(reanalysis)은 시간이 지나며 새로 밝혀진 지식을 반영해 추가 진단을 이끌어내는 효과가 확인된 절차이며, 대략 1~2년 주기로 검토해볼 수 있습니다.
- 국내에는 미진단질환 프로그램, 희귀질환 권역별 거점센터 같은 공적 지원 경로가 있고, 국제적으로는 GeneMatcher 같은 연구 매칭 네트워크도 활용할 수 있습니다.

 

자주 묻는 질문 (FAQ)

Q1. '참음성'과 '비정보성 음성'은 결과지에 그렇게 표시되나요?

검사기관과 보고서 양식에 따라 다릅니다. 이 용어가 그대로 적히지 않는 경우도 많으므로, 결과지에 "음성"이라고만 적혀 있다면 담당 의료진에게 검사 목적(가족성 변이 확인이었는지, 원인을 찾는 탐색적 검사였는지)을 바탕으로 어느 쪽에 해당하는지 직접 확인하는 것이 정확합니다.

Q2. 재분석은 비용을 다시 내야 하나요?

검사기관마다 정책이 다릅니다. 일부 기관은 추가 비용 없이 정기적으로 재분석을 제공하고, 일부는 별도 요청과 비용이 필요합니다. 처음 검사를 진행한 기관이나 담당 의료진에게 재분석 정책을 직접 확인하는 것이 가장 정확합니다.

Q3. VUS 결과를 형제자매에게도 알려야 하나요?

정해진 정답은 없습니다(이 부분은 확실한 의학적 기준이라기보다 상황에 따른 판단의 영역입니다). 다만 VUS 자체는 아직 병의 원인으로 확정된 것이 아니므로, 가족 전체 확산 검사를 서두르기보다 담당 유전상담사와 상의해 필요성과 시점을 판단하는 것이 권장됩니다.

Q4. 다른 병원에서 다시 검사받으면 다른 결과가 나올 수도 있나요?

같은 검체, 같은 검사 방법이라면 원본 데이터 자체는 크게 다르지 않을 수 있지만, 해석하는 데이터베이스나 소프트웨어, 그 시점까지 축적된 문헌에 따라 판독 결과가 달라질 수 있습니다. 재검사보다는 기존 데이터의 재분석이나 2차 소견(second opinion)을 먼저 고려해볼 수 있습니다.

Q5. 미진단질환 프로그램에 등록하면 반드시 진단을 받을 수 있나요?

그렇지 않습니다. 현재의 의료 지식수준으로 진단이 어려운 경우도 있으며, 이 경우 연구 목적으로 데이터를 축적해 향후 원인 규명과 치료법 개발로 이어가는 것을 목표로 합니다. 등록이 진단을 보장하지는 않지만, 새로운 지식이 쌓일 때 우선적으로 재검토될 기회를 얻는다는 의미가 있습니다.

Q6. 원인불명 상태에서도 유전 상담을 받는 의미가 있나요?

있습니다. 유전 상담은 확진 진단이 있을 때만 필요한 것이 아닙니다. 결과지의 정확한 의미(참음성인지 비정보성 음성인지 등)를 확인하고, 현재 상태에서 가능한 다음 단계를 정리하며, 가족계획이나 형제자매 검사 여부처럼 지금 판단이 필요한 문제를 함께 검토하고, 이 과정에서 겪는 정서적 부담을 다루는 것도 유전 상담의 중요한 역할입니다.

 

참고 자료 (References)

• [MedlinePlus – What do the results of genetic tests mean?](https://medlineplus.gov/genetics/)
• [ACMG/AMP 변이 판독 표준 가이드라인 원문 (Richards et al., 2015)](https://www.acmg.net/docs/standards_guidelines_for_the_interpretation_of_sequence_variants.pdf)
• [Mayo Clinic – Understanding Your Genetic Test Results (환자용 안내자료)](https://mcforms.mayo.edu/mc2800-mc2899/mc2862-01.pdf)
• [MassGeneral – Assessing a Variant of Uncertain Significance (VUS)](https://www.massgeneral.org/assets/MGH/pdf/genetics-and-genomics/assessing-vus.pdf)
• [Basser Center – Genetic Testing: Understanding True Negative Vs Uninformative Negative](https://www.basser.org/resources/genetic-testing-understanding-true-negative-vs-uninformative-negative)
• [National Cancer Institute – Genetic Testing Fact Sheet](https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/genetic-testing-fact-sheet)
•  [질병관리청 희귀질환 헬프라인](https://helpline.kdca.go.kr/)
• [보건복지부 - 원인 모르는 희귀질환 진단을 지원해드립니다 (희귀질환 진단지원사업 보도자료)](https://mohw.go.kr/board.es?act=view&bid=0027&list_no=344545&mid=a10503010100&nPage=578&tag=)
• [서울대학교병원 희귀질환센터 - 자주묻는질문](https://raredisease.snuh.org/guide/faq/)

 

 

 

이 글은 정보제공을 위해 작성되었으며, 전문적인 의학적 조언, 진단 또는 치료를 대신할 수 없습니다. 개인의 유전자 검사 결과 해석과 이후 조치는 반드시 담당 의료진 또는 유전상담사와의 상담을 통해 이루어져야 합니다.